【RANB-033】DANCE BUSTER 3 《科学》：真的服了！科学家发现，竟有抗癌药谎报癌细胞感染病毒，“骗”T细胞抗癌丨科学大发现

*仅供医学专科东谈主士阅读参考【RANB-033】DANCE BUSTER 3

我真的服了！

抗癌药杀伤癌细胞的形状，又有了新高度。

近日，由哈佛医学院从属麻省总病院Nabeel Bardeesy和Robert T. Manguso领衔的计划团队，在顶级期刊《科学》发表一篇出东谈主预见的计划效力。

他们发现，如故获批上市的IDH1禁绝剂果然有一种超等独有抗癌形状：IDH1禁绝剂会“叫醒”癌细胞中千里睡的陈旧内源性逆转录病毒，并激活癌细胞中识别病毒的免疫通路，制造一种癌细胞被病毒感染的假象，进而激活抗病毒免疫响应，召集T细胞趁便将癌细胞隐没掉[1]。

据了解，这亦然当今获批的抗癌药中，第一个有如斯“诡异”抗癌技巧的药物。

▲论文首页截图

异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）是一种代谢预计基因，好多癌症中齐会发现它们突变的身影。

举例，80%以上的初级别胶质瘤（LGG）、约40%的软骨赘瘤、27%傍边的肝内胆管细胞癌（ICC）和约12%的急性髓性，此外还有玄色素瘤和前线腺癌等。

这个IDH卵白酶突变之后，会导致代谢产品发生变化，产生一种名为R-2HG的物资。这个R-2HG会禁绝好多酶的活性，举例组卵白、DNA或RNA去甲基化酶，还有各式代谢酶等。因此，IDH1发生突变的肿瘤，常常有两个特征：表不雅遗传学窜改和T细胞摒除（冷肿瘤）。

鉴于IDH1突变的这种促癌特点，科学家们就研发出了IDH1禁绝剂。深广计划如故标明，IDH1禁绝剂不错禁绝肿瘤的滋长，并改善肿瘤微环境，栽培杀伤性T细胞水平。尽管如斯，IDH1突变促癌以及IDH1禁绝剂抗癌的机制仍莫得获取很好地叙述。

2022年，Bardeesy和Manguso团队在Cancer Discovery上发表的一项计划效力标明，IDH1突变会导致癌细胞对杀伤性细胞产生的IFNγ不敏锐，因此走避了免疫细胞的杀伤；而IDH1禁绝剂不仅会收复癌细胞对IFNγ的敏锐性，还不错促进杀伤性T细胞对肿瘤的浸润[2]。缺憾的是，这个计划莫得搞明晰IDH1禁绝剂为何会招募杀伤性T细胞。

为了解开上述谜团，Bardeesy/Manguso团队分析了IDH1禁绝剂处治小鼠肿瘤模子后，肿瘤中发生的变化。他们预防到，在诊疗后的第三天，杀伤性T细胞就浸润肿瘤了，何况此时肿瘤细胞的增殖能力初始下跌。

▲跟着时间推移，CD8阳性T细胞浸润增多，癌细胞增殖收缩

随后的转录组分析发现，IDH1禁绝剂处治不仅能收复癌细胞对外源IFNγ的敏锐性，还和会过肿瘤细胞内在机制促进I型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特异性抗病毒基因的上调抒发。

好好的抗癌药，若何会激活癌细胞内抗病毒的信号通路呢？会不会是病毒预计信号招募了杀伤性细胞，将存在IDH1突变的冷肿瘤变成热肿瘤？要解开这些问题，如故得从激活这个信号通路的分子张开。

要知谈，核DNA毁伤、线粒体DNA泄露和转座子（TEs）的转录，齐会激活I型IFN通路。不外，Bardeesy/Manguso团队的计划却发现，激活I型IFN通路的，不是核DNA和线粒体DNA，就剩下转座子了。

转座子占哺乳动物基因组的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA转座子和内源性逆转录病毒（ERV）家眷。分析适度泄漏，IDH1禁绝剂处甘心导致IDH1突变癌细胞中ERV的抒发发生显赫的变化，其他三类转座子受到的影响比较小。

▲ERV家眷被生擒

在平时情况下，ERV是处于千里默景色的，这主要归功于组卵白和DNA的甲基化。不外，Bardeesy/Manguso团队发现，IDH1禁绝剂处治之后，IDH1突变癌细胞的全局DNA甲基化水平下跌了约40%。

后续分析标明，ERV的甲基化水平照实受IDH1禁绝剂的和洽，而IFNγ不会影响ERV的甲基化水平。这评释，ERV的转录激活是IDH1禁绝剂激励的，而不是免疫细胞开释的IFNγ激励的。

尤其值得预防的是，肿瘤细胞的甲基化水平在IDH1禁绝剂处治的一天后就发生了显赫下跌。至于背后的机制，是IDH1禁绝剂导致R-2HG水平裁减，进而导致DNA去甲基化酶TET2活性收复平时。

▲ERV甲基化水平的变化

进一步的计划发现，IDH1禁绝剂带来的ERV去甲基化，会增多ERV逆转录变成的双链DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，进而激活抗病毒免疫响应。

践诺作念到这里，所有通路其实如故基本买通了。不外，Bardeesy/Manguso团队一忽儿猜想，IDH1突变的肿瘤常常是免疫冷肿瘤，那么会不会感知病毒的先天免疫信号通路也存在弱势呢。

对比分析之后，他们发现，与IDH1莫得发生突变的癌细胞比拟，IDH1发生突变的癌细胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1禁绝剂不错栽培cGAS的水平。甲基化分析发现，IDH1突变癌细胞中cGAS编码基因Cgas启动子的甲基化水平照实过高；而IDH1禁绝剂处治显赫裁减了IDH1突变癌细胞中Cgas启动子的甲基化水平，确切收复了平时肝脏中不雅察到的低甲基化景色。

不出丑出，IDH1突变的癌细胞以致通过表不雅遗传学技巧，关闭了它的病毒感染报警系统。如斯看来，它们真的不想引起任何免疫细胞的预防。

▲甲基化水平的变化（IDH1禁绝剂：AG120/艾伏尼布）

在计划的临了，Bardeesy/Manguso团队分析了东谈主类预计癌细胞是不是也存在肖似的风景。

他们发现，在东谈主肝内胆管细胞癌、胶质瘤、玄色素瘤和前线腺癌中，齐不错不雅察到IDH1突变与cGAS编码基因甲基化之间犀利预计。而IDH1禁绝剂处治东谈主肝内胆管细胞癌细胞，也会导致cGAS和STING编码基因的去甲基化。

基于东谈主癌细胞的计划还发现，IDH1禁绝剂处治不错导致转座子的去甲基化，普通上调转座子水平，进而导致癌细胞中dsDNA水平增多，最终率领cGAS-STING信号转导，开释抗病毒信号，招募CD8阳性T细胞参预肿瘤，阐扬抗肿瘤作用。

机制表示图

总的来说，Bardeesy/Manguso团队这项计划标明，IDH1突变的癌细胞为了裁减对免疫细胞的引诱力，果然通过表不雅遗传的形状关闭了病毒感知系统，这是此类癌症免疫逃遁的首要技巧之一。

更有真谛的是，他们还发现IDH1禁绝剂为了召集免疫细胞袭击癌细胞，果然激活了千里睡在癌细胞基因组中的陈旧病毒，并撤废了癌细胞对病毒识别系统的禁绝，激活癌细胞抗病毒免疫响应信号，招募深广CD8阳性T细胞参预肿瘤，阐扬抗肿瘤作用。

这些发现不仅揭示了IDH1突变促癌的机制，也为配置更好的抗癌药提供了新念念路。

参考文件：

[1].Wu MJ， Kondo H， Kammula AV， et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science. 2024;385(6705):eadl6173. doi:10.1126/science.adl6173

[2].Wu MJ， Shi L， Dubrot J， et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ-TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2022;12(3):812-835. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1077

本文作家丨BioTalker